研究论文 | 厦大黄培强组: 铱催化叔酰胺与呋喃硅醚间的类插烯Aldol缩合反应: γ-亚苄基-丁烯酸内酯的合成

　　酰胺稳定性高、反应活性低，其羰基亲电性比醛、亚胺/亚胺鎓等其他羧酸衍生物要低很多，因此在有机合成中常作为中间体使用，但这也对后续的化学选择性直接转化提出了挑战。随着近二十年来在温和条件下选择性酰胺直接转化方法的发展，酰胺已成为亚胺/亚胺鎓和醛的有效替代物，极大地提高了含氮杂环和合成复杂生物碱的合成效率。

　　γ-亚烷基-丁烯酸内酯[5-亚烷基-2(5H)-呋喃酮]是许多具有重要生理活性天然产物如norbadione A，goniobutenolides A和B，ellipsoidone A等的结构单元。另外，γ-亚烷基-丁烯酸内酯也是百部生物碱、chalcitrin等复杂天然产物合成中的关键中间体。因此，有机合成化学家一直致力于发展γ-亚烷基-丁烯酸内酯类化合物的有效合成方法。基于呋喃硅醚和醛的插烯aldol缩合反应的策略是构建这类化合物最直接有效的途径之一。但这通常需要插烯aldol加成，所得产物在酸/碱性条件下直接消除或羟基衍生化后消除的2-3步反应；如果要实现1瓶多步反应则需要在高温及碱促进下才能实现。

图1  叔酰胺的还原官能化反应

　　厦门大学黄培强课题组多年来致力于酰胺直接转化方法学研究，发展了一系列高效的碳碳键构建方法。最近，该课题组发展了铱催化N,N-二甲基芳基甲酰胺与呋喃烯醇硅醚间的类插烯Aldol缩合反应，成功地实现了温和条件下γ-亚苄基-丁烯酸内酯的合成。反应的优化条件为：酰胺底物在IrCl(CO)(PPh₃)₂（1 mol%）/TMDS（1.3 equiv.）体系作用下，在甲苯溶液中室温下反应30分钟转化为亚胺鎓中间体；然后在0 °C下加入呋喃硅醚TBSOF（2.5 equiv.）和CF₃CO₂H（1.5 equiv.），自然升至室温反应至亚胺鎓中间体反应完全（~10 h）。

　　反应可以较好地兼容苯环上带吸电子取代基，包括硝基、氰基、酯基、乙烯基和卤素等的N,N-二甲基苯甲酰胺底物，产率67%~91%，Z/E比53:47~83:17；但对给电子基取代的底物反应效果不佳。对N-苯甲酰基-吡咯烷，-哌啶，-吗啉底物反应也能顺利进行，以中等产率和约4:1的Z/ E比得到相应产物。对N-苄基-N-甲基苯甲酰胺，反应产率明显下降，仅以27%（Z/ E=86:14）产率得到加成消除产物2a；对N,N-二苄基苯甲酰胺，则没有观察到生成2a，而是以80%的产率得到还原产物三苄胺。

图2  底物普适性考察

^a得到三苄胺

图3  氮上取代基对反应的影响

　　将上面反应所得的γ-亚苄基-丁烯酸内酯进行简单的Pd/C氢化反应（1 atm，室温下反应3 h），即可以中等产率得到相应的γ-苄基丁内酯[5-苄基-2(3H)-二氢呋喃酮]，这也是许多具有生物活性的天然产物如具有细胞毒性的海洋代谢产物harzialactone A以及具有预防癌症和抗炎活性的儿茶酚代谢产物M4、M6等的核心骨架单元；一些苄基取代的γ-内酯也已被用作抗生素和抗肿瘤药物的合成中间体。

图4 通过Pd/C氢化反应将γ-亚苄基-丁烯酸内酯转化为γ-苄基-丁内酯

　　另外，作者通过二维核磁确定了Z型和E型γ-亚苄基-丁烯酸内酯的结构，并由单晶X-射线衍射结果进一步确认。在此基础上，对Z型和E型γ-亚苄基-丁烯酸内酯特征的亚苄基氢和羰基α-H的¹H NMR化学位移值进行了总结，使得能很方便地确认产物的Z/E构型。

^aγ-naphthalenylmethylidenebutenolide

图4  γ-亚苄基-丁烯酸内酯的特征¹H NMR谱峰

　　综上所述，黄培强教授课题组通过铱催化N,N-二甲基芳基甲酰胺与呋喃硅醚间的类插烯Aldol缩合反应，成功地实现了温和条件下γ-亚苄基-丁烯酸内酯的合成。反应对硝基、氰基、乙烯基、三氟甲基等吸电子基取代的苯甲酰胺底物有很好的适用性。γ-亚苄基-丁烯酸内酯经Pd/C氢化反应即可转化为作为众多活性天然产物的核心骨架的γ-苄基丁内酯。作者还对Z型和E型γ-亚苄基-丁烯酸内酯的特征¹H NMR谱峰的化学位移分布规律进行总结比较，利用这些规律可以很方便地区分Z、E两种异构体。

　　这一研究成果近期发表在《化学学报》(Acta Chimica Sinica)上，何倩和李杰为文章共同一作，叶剑良副教授和黄培强教授为文章共同通讯作者。

作者简介

　　黄培强，厦门大学化学化工学院教授，中国化学会会士，英国皇家化学会会士。主要从事有机合成研究，包括有机合成方法学，天然产物及药物的不对称合成。近年来，课题组致力于酰胺直接转化化学，是这一研究领域的主要贡献者和重要推动者。已发展多个具有合成应用价值的酰胺直接转化方法，并被多个国际知名课题组所采用。合作发表论文260余篇。合作主编专著：《Efficiency in Natural Product Synthesis》(Wiley, 2018)和《有机人名反应、试剂与规则》（化工出版社，第一版，2008：第二版：2019），和教育部面向21世纪教材《有机合成》。

文章信息

何倩, 李杰, 喻思佳, 吴东坪, 叶剑良, 黄培强. 铱催化叔酰胺与呋喃硅醚间的类插烯Aldol缩合反应: γ-亚苄基-丁烯酸内酯的合成[J]. 化学学报, 2023, 81(10): 1265-1270.

Qian He, Jie Li, Sijia Yu, Dongping Wu, Jianliang Ye, Peiqiang Huang. Ir-catalyzed Vinylogous Aldol-type Condensation Reactions between Tertiary Amides and Siloxyfuran: the Synthesis of γ-Benzylidenebutenolides[J]. Acta Chimica Sinica, 2023, 81(10): 1265-1270.

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